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科學家“看清”鉀—氯共轉運蛋白結構

時間:2019-10-28 09:16:11 來源:中國科學報

  人體細胞內的鉀、鈉、氯等離子穩態一旦失衡,就會導致高血壓、抑郁、癲癇等一系列疾病。在細胞膜上,有一類被稱為陽離子—氯離子共轉運蛋白的蛋白質,可有效調控細胞內的離子穩態。浙江大學醫學院郭江濤課題組日前解析了這類蛋白質中的一個成員——人源鉀—氯共轉運蛋白KCC1的2.9埃的高分辨率冷凍電鏡結構,揭示了鉀離子和氯離子的結合位點,提出一個鉀—氯共轉運機理的模型。這項成果10月25日刊登于《科學》。


  由于鉀—氯共轉運蛋白中的一個成員KCC2不停地將細胞內的鉀離子和氯離子轉運至細胞外,使得抑制性神經元細胞內能夠維持較低的氯離子濃度。如果KCC2發生突變,抑制性神經傳遞就會受到破壞,從而引發各種神經系統疾病。但KCC家族的面紗為何一直沒有被揭開?郭江濤介紹,原因在于鉀—氯共轉運蛋白的樣品獲得不容易,且較小分子量的膜蛋白的高分辨率結構解析具有挑戰性。


  課題組經過大量的蛋白表達和純化條件的優化,最終獲得足夠量的可用于冷凍電鏡數據收集的KCC1蛋白樣品。此時,浙江大學冷凍電鏡中心的300 kv的高性能冷凍電鏡Titan Krios派上了大用場。為了減少電子對蛋白的輻射損傷,蛋白樣品需要在冷凍環境下進行數據收集。在數據收集前,科研人員用液態乙烷把蛋白溶液樣品快速冷凍在一張“銅網”上。電鏡數據收集過程有點像拍電影:在8秒內連續拍攝40張照片,形成一個“微電影”。


  課題組最終獲得了兩套2.9埃高分辨率的KCC1的三維結構。這將有助于下一步設計針對KCC的藥物,為治療癲癇等疾病提供幫助。


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